【有机】Angew：无需金属参与的多氟苯基硼酸酯与醛/酮的1,2-加成反应

过渡金属催化的有机金属试剂与醛/酮的的1,2-加成反应已成为制备取代仲和叔醇的有效方法。许多试剂已被应用于此类反应，包括有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂以及有机硼化合物。其中有机硼酸酯试剂具有显著的优点，如对空气和水分稳定、毒性低、官能团耐受性和可用性良好。然而，此类反应仍存在金属价格昂贵、有毒等局限性。

多氟芳烃在制药、农药和先进材料中发挥着重要作用，因此发展引入氟化合成砌块的实用策略是很有必要的。尽管研究人员报道了多氟芳烃与醛的加成反应，但是这些方法仍然需要高度易燃的格氏试剂、过渡金属或NHC催化剂（Scheme 1）。因此，开发无需过渡金属参与的绿色策略是非常必要的。近日，德国维尔茨堡大学Todd B. Marder和Udo Radius团队与重庆师范大学罗小玲课题组合作报道了碱促进的酮/醛与含氟芳基硼酸酯的多氟芳基化反应。该方法无需过渡金属的参与，这为醇和酮的合成提供了一种简便绿色的策略。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202103686）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者推测在没有过渡金属的情况下，更具路易斯酸性的五氟苯基频哪醇硼酸酯可能与碱反应将产生亲核中间体（Table 1）。为验证上述假设，作者以五氟苯基频哪醇硼酸酯1a和苯甲醛2a作为模型底物对反应条件进行筛选。当以甲醇钾作为碱时，反应以20%的收率得到叔醇产物3a（entry 1）。受此鼓舞，作者接着考察了不同的碱和溶剂等条件，发现利用碳酸钾作为碱可将收率大幅提高至92％（entries 2-6）。降低反应温度或者改变溶剂都会导致收率降低（entries 7-11）。有趣的是，减少碱的量至0.8 equiv时并不会影响反应的效率（entry 14）。另外，控制实验表明碳酸钾对该反应至关重要（entry 15）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者考察了醛/酮的适用范围（Table 2）。在对、间或邻位带有吸电子或给电子取代基的（杂）芳醛都能与五氟苯基频哪醇硼酸酯顺利反应，得到所需的产物（3b-3n，3r），且收率良好。多种有用的官能团如胺基、醛基、酯基等都具有良好的耐受性。除了芳香醛之外，该方法还适用于脂肪族的醛，并以76%-84%的收率得到仲醇（3o-3q）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者考察了酮的底物范围（Table 3）。通过提升反应温度至120 ℃以及延长反应时间，含取代基的芳香酮和环己酮可以中等收率得到叔醇3s-3x。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为进一步证明该反应的实用性，作者随后考察了其他取代度较低的多氟苯基硼酸酯的普适性（Table 4）。四氟、三氟、二氟取代的硼酸酯可以有效地反应生成醇（4a-4d，4g）。尽管2,5-二氟苯基和2-氟苯基硼酸酯在标准条件下无法与苯甲醛反应，但当强碱存在时，则与醛形成产物酮4e和4f。不幸地是，当芳基硼酸酯（4h和4i）没有邻氟取代基时，反应无法顺利进行。这些结果表明，邻位的氟原子在该转化中起到关键作用。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根据以前的报道和现有的实验结果，作者提出了该1,2-加成反应可能的机理（Scheme 3）。K₂CO₃与底物1中Lewis酸性的频哪醇硼酸酯相互作用，生成碱加成中间体A。碳硼键被削弱并导致B-C键断裂，得到钾离子与芳基相连的中间体B。所得的ArF^-阴离子B与底物2的醛碳原子发生亲核进攻得到甲醇化物C。随后甲醇的氧原子亲电进攻的硼酸酯基团得到化合物D。中间体D中K₂CO₃转移到路易斯酸性更强的多氟苯基硼酸酯1的硼原子上，最终完成了催化循环并再生出复合物A。因此，主要反应产物是氧硼化的加成产物E，它可以由HRMS和NMR图谱观察到。此外，DFT计算结果进一步支持了上述机理。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：作者报道了碱促进的醛/酮与多氟苯基频哪醇硼酸酯的1,2-加成反应。该策略具有以下优点：（1）无过渡金属的催化剂体系；（2）各种芳香醛和脂肪醛都是合适的底物，并以中等到优异的收率得到相应的醇；（3）具有位阻的酮也能有效地获得加成产物。

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